作者：邱丽萍，赵小英
单位：浙江大医院血液内科
原发性骨淋巴瘤（PBL）是一种罕见的结外淋巴瘤。早在年，PBL被认为是起源于骨网状内皮系统的独立疾病，在年被定义为仅累及骨的单一病灶且组织学明确为非转移性肿瘤，就诊时仅有局部转移或原发病灶出现6个月后才发生远处转移。随着免疫组织化学的发展，PBL被确认为起源于造血系统的骨恶性肿瘤。年世界卫生组织（WHO）关于骨肿瘤组织学分类正式将其归为造血系统的恶性淋巴瘤，在年将其命名为原发性骨淋巴瘤。据国内外文献统计PBL发病率较低，仅占恶性淋巴瘤的1%，结外淋巴瘤的4%～5%，骨恶性肿瘤的5%～7%。PBL中60%以上为弥漫大B细胞亚型（PB-DLBCL）。尽管PBL作为一个独立的疾病已数十年，临床研究主要为回顾性分析和个案报道，多中心大样本的研究少见。因此，对PBL临床特征的总结和对影响疗效和预后的因素的分析对加深临床对PBL的认识是十分必要的。
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病因
PBL发病因素尚未明确。研究表明，可能与病毒感染、骨髓炎、免疫缺陷和创伤等病史有关。有学者提出肝炎病毒感染可能通过刺激B细胞克隆样增生和DNA损伤导致PBL。随着关节置换术的大量开展，有研究报道，局部金属离子浓度显著增加后产生诱变效应导致PBL。
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临床特征
根据国内外文献报道PBL可发病于任何年龄，虽然儿童也有发病，但高峰期多介于40～60岁。Li等分析比较例PB-DLBCL和例DLBCL患者中＜60岁的发病率分别为63.8%和42.5%（P＜0.01），提示PBL患者尤其是PB-DLBCL较DLBCL更为年轻。多数研究显示，PBL患者中男性略多于女性，比例约为1.36～1.84：1。PBL可累及全身骨骼，但以四肢长骨（14%～55%）、盆骨（20%～50%）和脊椎（21%～75%）最为常见，不同种族骨骼受累部位也有差异，西方国家人群以脊柱和四肢骨受累多见，而亚洲国家中脊柱和骨盆为最常受累部位，单病灶患者以股骨的发生率高为30.2%，多病灶患者以脊椎受累的发生率高为66.7%。
PBL患者起病隐匿，早期可无明显症状。疼痛为其主要的症状，约82%～91%患者因局部疼痛伴或不伴活动受限就诊，症状可持续数月并逐渐加重。局部软组织肿块形成也较多见。病理性骨折的发生率据报道约为17%～34%，其中10.3%经治疗后再次出现病理性骨折。当病变累及中轴骨时，患者可因中枢神经受压而产生相应症状，甚至导致截瘫。与全身系统性淋巴瘤比较，PBL患者多表现为局部症状较重而全身症状较轻或无，在LI等纳入比较是否伴有B症状的例DLBCL患者中约36%伴有B症状，而在例PB-DLBCL患者中仅为11%。根据美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分，＞50%的PBL患者评分＜2分。此外，约5%～15%的PBL患者可因病灶的溶骨性破坏导致高钙血症而引起疲劳和便秘等临床症状。
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影像学检查
X线片、CT和MRI扫描有助于PBL的诊断。X线片和CT检查可呈现溶骨型、硬化型、混合型或囊状型的骨质破坏，其中以溶骨型最为多见，可伴有轻度骨膜反应，当破坏明显时骨皮质变得菲薄继而出现病理性骨折。我国学者发现4例混合型（36.3%）患者中出现浮冰症，即大范围的骨破坏区内存在高密度的残余骨或死骨，对诊断具有提示意义。就软组织肿块的诊断而言，X线片的正确率仅为37%，低于CT（80%）和MRI检查（%）。PBL在MRI的T1WI上呈低信号，而在T2WI上的表现存在争议。有研究发现，约53.8%的PBL患者（7/13）呈片状的高、中、低信号即马赛克征，结合病理学考虑为病灶内坏死或硬化改变导致，对PBL诊断具有潜在价值。另外，骨病变沿着哈佛系统蔓延至周围形成与骨皮质破坏不对称的较大软组织肿块是PBL影像学诊断的可靠依据之一。当同时存在骨皮质中断、软组织肿块形成和病理性骨折时多提示肿瘤的侵袭性较强，预后较差。因此，临床上对于中老年患者出现局部症状明显，影像学提示溶骨性病变，软组织肿块超过骨皮质破坏时需高度怀疑PBL，及早活检明确诊断。
8F-脱氧葡萄糖-正电子发射体层显像/电子计算机断层扫描仪（18F-FDGPET/CT）有助于降低PBL的漏诊率、提高分期的准确性而被广泛应用。研究报道，PET/CT检查对病灶的敏感度高于94.7%，优于CT检查（42.3%）。葡萄糖代谢增高的同时骨质破坏边缘不规则，伴有硬化但不伴钙化等特点也有助于区别转移性肿瘤。
关于疗效的评估和监测，可通过标准化摄取值（SUV）的变化进行评分，判断是否缓解还是残留病灶、复发等。Liu以SUVmax＝2.5作为截断值评估PBL是否存在残余病灶的准确度为81.3%，阴性预测值为%，但样本量太少，需要进一步的研究证实。关于采用PET/CT检查对PBL患儿评估的频率，考虑PBL的低复发率和射线的高暴露率而建议在完善化疗后的6～8周复查PET/CT，之后仅在出现症状时重新进行PET/CT评估。目前尚无文献提及成人PBL的PET/CT监测策略。
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诊断和分期
PBL的诊断与结内淋巴瘤相同，需结合临床、影像学以及病理、免疫组织化学和分子生物学而确诊。年WHO的标准需要满足以下诊断条件：（1）病变累及1处或多处骨骼部位；（2）无上位引流区域淋巴结转移或其他结外病变；（3）病灶活检证实为淋巴瘤。
在获取活检病理组织时应尽可能避免手术切除活检，减少由此带来的骨折和延迟化疗的风险，CT引导下的立体定向穿刺术是一个最佳的选择。细胞表面标志物、基因表达谱及miRＮA谱的检测对淋巴瘤的各个亚型的诊断、治疗和预后分析具有重要的意义。PBL可包括各种病理类型，＞60%为PB-DLBCL，高于非霍奇金淋巴瘤中DLBCL的发生率（30%～58%）。在西方国家中滤泡淋巴瘤的发病率仅次于PB-DLBCL，而亚洲国家中则为T细胞来源PBL。研究发现，PB-DLBCL的亚型中生发中心（GCB）多见，约为非生发中心（non-GCB）的1～2倍。Dybkaer等提出的B细胞相关基因标记（BAGS）的概念将GCB进一步分为中心细胞（GCB-CC）和中心母细胞（GCB-CB）等5个亚型。其中GCB-CC高表达单纯LIM结构域蛋白2（LMO2）、分化群58（CD58）、MIR-A-3P和MIR-34-3P等，低表达MIR-17,则5年总生存率（OS）可达90%，预后优于GCB-CB亚型。LI等分别分析比较PB-DLBCL与结内GCB-CB、GCB-CC亚组的临床表现、免疫组织化学、基因表达谱及MIRＮA表达谱显示，PB-DLBCL与GCB-CC的相似程度高，提示PBL多数起源于GCB-CC亚型，中心细胞迁移到骨骼后诱导PBL的产生，可能是PBL具有良好预后的原因之一。
对PB-DLBCL和DLBCL的分子特征研究显示，两者在KI-67和BCL-2的表达、BCL-2和BCL-6异位方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），而原癌基因MyC重排分别为29%和12%，差异具有统计学意义（P＝0.），进一步细分DLBCL为结内和结外受累后发现差异主要存在于PB-DLBCL与结内DLBCL之间，提示MyC重排易见于结外受累，可以帮助预测累及结外淋巴瘤的存在。
PBL的临床分期多沿用AnnArbor分期法，IE期为仅累及1处骨骼；IIE期为1处骨骼累及伴区域性淋巴结受累；Ⅲ期因涉及横膈上下淋巴结受累而不被列入；IV期为累及多处骨骼外无结外病变。其中，肿瘤最大径≤10cm且无B症状的IE/IIE期为局限期，否则属于进展期。国际结外淋巴瘤研究小组（IELSG）发现IV期PBL对治疗的反应和预后均优于继发性骨淋巴瘤，提出单独将IV期PBL定义为IVE期。该方法突破AnnArbor分期法的局限，有助于不同类型的骨淋巴瘤的治疗策略的决定和预后的判断。
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治疗进展
国内外关于PBL治疗方案的讨论主要集中在PB-DLBCL。2组大宗病例的研究建议以蒽环类为基础的化疗，继后受累野的放疗是PB-DLBCL的一线治疗。手术多在出现严重病理性骨折、脊髓受压及活检时采用。尽管手术治疗不作为常规治疗方案，Jamshidi等对6例局部复发的IE期PBL患者采用大范围切除及假体植入术，中位随访36个月时5例仍处于完全缓解（CR），提示手术可作为局限期PBL患者局部复发时的一种选择。
5.1初始治疗
Demircay等回顾分析年至年例骨淋巴瘤的诊疗历史，年以后的患者多数接受CHOP方案（环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松）或类似方案。进展期患者除CHOP方案外，其他有MACOP-B（甲氨蝶呤＋多柔比星＋环磷酸酯＋长春新碱＋泼尼松＋博莱霉素）和VACOP-B（依托泊苷＋多柔比星＋环磷酰胺＋长春新碱＋泼尼松＋博莱霉素）方案等。Gabeeva等对23例初治进展期PBL患者采取改良BFM-90方案（标准BFM-90方案是以环磷酰胺、甲氨蝶呤为基础的多药联合、短程强化结合中枢神经系统预防的治疗方案，改良BFM-90方案与标准方案不同的是：AA方案的第3天加用多柔比星50mg/m2，C方案的第1天加用甲氨蝶呤1.0g/m2），同时约50%的患者联合利妥昔单抗注射液（商品名：美罗华）治疗，经历4～6个化疗周期，所有患者均达到CR，中位随访69个月后仅3例分别在CR后的第6、9和40个月出现疾病进展而死亡。
关于放疗的作用，Cai等总结回顾PBL的诊疗历史，早在20世纪60年代放疗为PBL的标准方案，局部复发率为10%～20%，远处复发率可达50%，5年OS为55%～65%；回顾分析年至年例患者，其中87例经历放化疗（9例伴手术治疗），15例进行单纯放疗（2例伴手术治疗），14例进行化疗（5例伴手术治疗），平均化疗6个周期，平均放射剂量40Gy，平均随访41个月，3组患者5年OS分别为79%、49%和92%，单独放疗远低于接受化疗或放疗化疗联合治疗的患者，似乎单独化疗疗效更佳。究竟放化疗联合是否有更多的优势，目前仍有不同的报道。Tao等纳入例PBL患者在CHOP方案化疗的基础上，67例加用放疗，对比分析发现，接受放疗的患者5年无进展生存期（PFS）为88%，优于不伴放疗的患者（63%），OS也同样优于后者，分别为91%和68%，提示放疗化疗联合治疗效果更佳。
针对放化疗联合治疗中选择化疗后放疗还是放疗后化疗的问题，Govi等将78例伴有病理性骨折的PBL患者分为36例化疗后放疗组及9例放疗后化疗组，两者总体反应率（完全缓解＋部分缓解）为92%和52%（P＝0.），5年OS为（64±9）%和（22±14）%（P＝0.）。2项多中心局限期PBL研究均得到相似结论，选择化疗后放疗的优势可能在于越早进行化疗后可缩小原发肿瘤的体积，提高放疗的疗效，控制局部复发，防止转移。
关于放疗剂量和放射野对PBL治疗疗效的影响，Tao等纳入例PBL患者，患者接受RCHOP方案及单用美罗华的基础上67例加用放疗，放射剂量分别为30～35Gy和≥36Gy两组，分别对两组的PFS和OS进行比较，结果显示不同放射剂量间疗效比较，差异无统计学意义（PFS：P＝0.71；OS：P＝0.31），按疾病分期发现放疗可改善IE～IIE期患者预后，接受放疗和未接受放疗的IE～IIE期患者的5年OS分别为97%和67%（P＝0.0），5年PFS为94%和74%（P＝0.03），而在IVE期患者中未得出相似结论，提示36Gy的放疗剂量对于早期患者局部控制具有一定的效果。对于放疗的范围，对采取病灶局部的照射和扩大范围照射后的PBL患者预后比较发现，差异无统计学意义（P＝0.54）。所以在提高肿瘤放疗时应
