本文来源：中华医学杂志,,98(24):-.
病历摘要
患者女，56岁，因怕冷10年、多尿6年于年7月19医院。患者自年起无诱因出现怕冷，伴颜面、手足水肿，乏力。无发热、尿量改变。年9月查促甲状腺激素(TSH)5.55mU/L(参考范围：0.38～4.34mU/L)，游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)4.70pmol/L(参考范围：2.76～6.30pmol/L)，游离甲状腺素(FT4)16.9pmol/L(参考范围：10.5～24.4pmol/L)；24h尿游离皮质醇(24hUFC)正常范围，未特殊治疗。年起无诱因出现多尿、烦渴、多饮，逐渐加重，每日饮水量及尿量约7L，夜间尿量约4L，夜尿5～6次。查血糖正常；TSH10.4mU/L，FT3、FT4正常范围，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性；甲状腺超声示甲状腺体积增大、其内回声粗糙呈网格状、血流信号丰富。给予左甲状腺素钠口服，由12.5μg/次，1次/d逐渐加量至μg/次，1次/d，复查TSH降至正常。年7月查尿比重1.；血钠mmol/L(参考范围：～mmol/L)；红细胞沉降率22mm/1h(参考范围：0～20mm/1h)；鞍区增强磁共振成像(MRI)示垂体柄增粗、垂体后叶短T1信号消失(图1)；行禁水试验结果符合尿崩症；全身骨显像示左侧颅骨顶部异常放射性浓聚影。给予弥凝(去氨加压素)口服0.05mg/次，2次/d，患者尿量减少至2～2.5L/d，夜尿1次。为进一步诊治入院。既往史、个人史、婚育史无殊，49岁绝经。家族史：两个哥哥分别患有自身免疫性肝炎、肾炎，一个姐姐患有系统性红斑狼疮。
注：A.治疗前垂体柄增粗病变(↑)；B.治疗1个月后病变明显缩小(↑)
▲图1治疗前后患者鞍区MRI表现
入院查体：生命体征平稳；口唇黏膜干燥，未见皮疹；浅表淋巴结无肿大；甲状腺无肿大，质硬；双乳Ⅴ期，无触发泌乳；阴毛Ⅲ期；心、肺、腹查体无殊；眼睑及双下肢无水肿。血常规、粪便常规、肝肾功能、血糖、凝血功能正常；血渗透压mOsm/kg·H2O(1mOsm/kg·H2O＝2.kPa)，尿渗透压mOsm/kg·H2O；甲状腺功能正常，TPOAbU/L(参考范围：34U/L)，TgAbU/L(参考范围：U/L)；垂体前叶功能正常；β人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)、甲胎蛋白(AFP)等肿瘤标志物正常；红细胞沉降率38mm/1h，超敏C反应蛋白4.91mg/L(参考范围：0～3.00mg/L)，类风湿因子42U/L(参考范围：0～20U/L)；免疫球蛋白G(IgG)17.45g/L(参考范围：7.00～17.00g/L)，IgG4为mg/L(参考范围：80～mg/L)，总IgEkU/L(参考范围：0～60kU/L)，IgA、IgM、IgG1/2/3、补体正常范围；抗核抗体为核仁型1∶80阳性；脑脊液压力、常规、生化、β-HCG、AFP正常；泪腺、涎腺、颈部淋巴结超声正常；磁共振胰腺胆管成像未见胰胆管异常，见左肾部分实质异常信号，完善增强CT提示左肾部分实质灌注异常、缺血纤维化改变可能性大(图2)；头颅CT示枕骨局部内板及板障缺如，符合侵蚀破坏(图3)；胸部高分辨CT示右肺中叶斑片影及索条影，双肺胸膜下少许磨玻璃影。完善超声引导下甲状腺穿刺活检术，超声见甲状腺弥漫性病变，病理示滤泡萎缩，可见多量淋巴细胞、浆细胞浸润(图4)，结合免疫组化结果：AE1/AE3(局灶＋)，Ki-67(index5%)，TTF-1(局灶＋),CD3(＋)，CD20(＋)，CD38(＋)，CD(＋)，CD1a(－)，S-(－)，CD68(＋)，IgG(＋)，IgG4(＋)，IgG4/IgG40%，符合IgG4相关性纤维性甲状腺炎。考虑IgG4相关性疾病(IgG4-relateddisease，IgG4-RD)诊断明确，加用泼尼松口服40mg/次，1次/d；吗替麦考酚酯口服0.75g/次，2次/d，继续弥凝、左甲状腺素钠治疗，4个月后泼尼松已减量至20mg/次，1次/d，吗替麦考酚酯减量至0.5g/次，2次/d，左甲状腺素钠减量至75μg/次，1次/d，复查IgG4为mg/L，红细胞沉降率、超敏C反应蛋白正常，复查鞍区MRI示垂体柄病变明显缩小(图1)。
▲图2患者肾脏增强CT示左肾部分实质灌注异常(↑)
▲图3患者头颅CT示枕骨局部内板及板障缺如(↑)
▲图4甲状腺组织病理结果符合纤维性甲状腺炎(HE×)
诊断难点
IgG4-RD属于罕见疾病，除了淋巴结、涎腺、泪腺、胰腺等常见受累部位，亦可累及垂体、甲状腺、骨骼，对于多系统受累的患者，应注意筛查IgG4-RD等自身免疫性疾病。
血清IgG4水平升高亦可见于非IgG4-RD，诊断IgG4-RD需要除外恶性肿瘤、结缔组织病等，因此获取组织病理诊断尤为重要。
启示
垂体柄活检风险较高，对于同时存在其他脏器受累的患者，可选取较为表浅的脏器进行组织活检。
IgG4-RD对糖皮质激素治疗反应良好，糖皮质激素治疗后垂体柄增粗病变缩小，可进一步验证IgG4相关性垂体炎的诊断。
分析与讨论
患者中年女性，慢性病程，起病隐匿。主因甲状腺功能减退、多尿就诊，结合查体及辅助检查结果，考虑慢性甲状腺炎、中枢性尿崩症诊断基本明确，同时存在颅骨侵蚀性病变。鉴于患者同时存在甲状腺、垂体及骨骼受累，从一元论的角度，入院时鉴别诊断主要考虑：(1)朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)，常累及骨骼、皮肤、淋巴结、肺、肝脏、脾脏、骨髓、中枢神经系统、甲状腺等器官，但明确诊断需要获取组织病理；(2)自身免疫性疾病，包括IgG4-RD等，支持点包括可以引起多系统受累、患者存在自身免疫性疾病家族史、红细胞沉降率轻度增快。入院后完善相关检查后，血清IgG4水平明显升高伴总IgE升高支持IgG4-RD，但IgG4-RD常见受累器官(包括淋巴结、涎腺、泪腺、胰腺、胆管及腹膜后间隙)相关筛查均为阴性，且垂体、甲状腺均为IgG4-RD少见受累器官，骨骼受累更为罕见，此为不支持点。LCH方面，虽然LCH可以解释垂体、甲状腺、骨骼的病变，但LCH很少累及肾脏，无法解释肾实质缺血纤维化性改变。此时明确诊断的关键在于获取组织病理证据。经过权衡组织活检的创伤性、风险及诊断意义，考虑垂体及颅骨(病灶临近静脉窦)活检风险较高，最终选择对甲状腺组织进行活检，但超声示甲状腺为弥漫性病变，无局灶性结节样病灶可以指导活检部位的选取，因此活检后是否能够获得有意义的病理结果亦未可知。通过与患者及家属充分沟通，行超声引导下甲状腺粗针穿刺活检术，病理示甲状腺组织滤泡萎缩，可见多量淋巴细胞、浆细胞浸润，IgG4阳性浆细胞/IgG阳性浆细胞40%，符合IgG4相关性纤维性甲状腺炎，同时CD1a、S-免疫组化染色阴性，不支持LCH诊断。根据年IgG4-RD综合诊断标准，患者存在多个脏器肿大、血清IgG4≥0mg/L、组织病理学符合IgG4-RD，且无恶性肿瘤、结缔组织病等疾病证据，可确诊IgG4-RD。IgG4-RD的好发年龄为54～67岁，本例患者处于好发年龄阶段内。
甲状腺、垂体均为IgG4-RD的少见受累器官，医院对例IgG4-RD器官累及情况分析，甲状腺、垂体受累的发生率分别为4.0%、2.3%。目前尚无IgG4相关性甲状腺炎的器官特异性诊断标准。IgG4-RD累及甲状腺的临床表现缺乏特异性，常表现为甲状腺单侧或双侧肿大，质地坚韧，可伴有局部压迫症状、甲状腺功能减退相关症状。病理表现方面，大体观与慢性淋巴细胞性甲状腺炎(又称桥本甲状腺炎)纤维化亚型或纤维性甲状腺炎(又称Riedel甲状腺炎)相似，镜下可见甲状腺滤泡萎缩，显著纤维化。密集淋巴细胞及浆细胞浸润、席纹状纤维化、闭塞性静脉炎是3个主要的病理学特点(其中闭塞性静脉炎在甲状腺组织中相对少见)，此外，IgG4阳性浆细胞计数与IgG4阳性浆细胞/IgG阳性浆细胞的比例是诊断必备要素，也是与非IgG4相关性桥本甲状腺炎、Riedel甲状腺炎鉴别的要点。本例患者可诊断IgG4相关性Riedel甲状腺炎。
IgG4相关性垂体炎的诊断标准于年由Leporati等提出，包括：(1)垂体组织病理学示垂体单核细胞浸润，富含淋巴细胞和浆细胞，每个高倍镜视野IgG4阳性细胞10个；(2)垂体MRI示鞍区肿块或垂体柄增粗；(3)活检证明其他器官存在IgG4相关性病变；(4)血清IgG4升高，≥mg/L；(5)使用糖皮质激素后垂体肿块变小，症状改善。当满足以下3项之一时，诊断成立：标准(1)，或标准(2)＋(3)，或标准(2)＋(4)＋(5)。Shikuma等总结了84例符合Leporati诊断标准的IgG4相关性垂体炎病例，26.2%的病例表现为垂体前叶功能减退，17.9%表现为中枢性尿崩症，52.4%表现为全垂体功能减退。合并受累器官中，最常见的为腹膜后间隙(26.2%)，其次为唾液腺(25.0%)、淋巴结(23.8%)、肺脏(20.2%)等，仅1例(占1.2%)合并甲状腺病变，无病例合并骨病变。本患者符合Leporati诊断标准的(2)＋(3)＋(4)，考虑IgG4相关性垂体炎诊断明确，且加用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗后垂体柄增粗较前明显缩小，进一步支持该诊断。
IgG4-RD中骨骼受累极为罕见，目前国际上仅有4例颞骨受累的病例报道，其中1例为双侧病变、3例为单侧病变，主要累及中耳、乳突，可有骨质破坏。4例患者因为出现了严重的并发症(3例存在听力下降，1例存在右乙状窦闭塞继发颅压升高)，均接受了手术治疗，术后给予激素(单用或联合免疫抑制剂)治疗，病情控制良好。本例患者骨骼病变因为部位临近静脉窦，且无明显临床症状，未行病灶活检或手术干预，目前无法确证是否为IgG4-RD相关，暂以一元论解释，日后可随访该病灶变化是否与其他病灶保持一致。
IgG4相关性肾脏病(IgG4-RKD)并不少见，根据其诊断标准，本例患者存在异常肾脏影像学表现(增强CT中的多发低密度病灶)、血清IgG4水平升高、其他器官的组织病理诊断符合IgG4-RD，可确诊IgG4-RKD。虽然目前尚无尿检异常或肾功能下降表现，日后须密切监测肾脏相关指标。
治疗方面，本患者IgG4-RD诊断明确，存在多种重要脏器受累，有积极治疗指征。根据年IgG4-RD管理和治疗的国际指南共识，糖皮质激素是治疗首选药物，推荐剂量为30～40mg/d，可根据体重和病情进行适当调整。多数患者病情改善。当病情得到控制后应规律减量，至最小维持量维持。应注意的是，停用激素病情复发率高，部分患者即使使用小剂量激素维持，病情也可能复发，因此治疗过程中应密切监测病情变化。推荐免疫抑制剂可在以下情况下使用：(1)病情活动而不能递减激素时应该联合免疫抑制剂；(2)小剂量激素维持时病情复发者；(3)部分专家建议在多器官受累，病情较重的患者起始治疗时也可加用免疫抑制剂联合治疗。常用的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、他克莫司、环磷酰胺等。
陈茹萱等赞赏
