文章导读：华法林是一种常用的抗凝药，它对骨骼系统会产生影响，有研究表明，低维生素K和骨关节炎的发生率有关。所以本文目的就是为了研究华法林和关节置换的相关性。
声明：本文翻译自作者PriyankaBallal教授的一篇学术论文，因中英文表达习惯不同，翻译可能存在偏差，如有疑问请文末留言或参看英文原文。
介绍
华法林是一种常用的抗凝血剂，并且众所周知，在人类胚胎病变和以骨骼矿化异常为特征的大鼠模型中对骨骼系统有不良影响。这些效应也可能对骨关节炎(OA)有影响，OA是最常见的关节炎，目前还没有有效的治疗方法。因此，确定其风险因素仍然很重要。
华法林的抗凝作用是通过抑制维生素K的功能来实现的。反过来，维生素K是Gla蛋白质翻译后γ羧基化的一个重要辅助因子，这是这些蛋白质发挥功能所必需的步骤。GLA蛋白在凝血和骨及软骨中也发挥重要作用，包括基质GLA蛋白(MGP)、骨钙素和Gas-6.。因此，华法林抑制维生素K导致了GLA蛋白功能不足。在观察性研究中，低维生素K状态与膝骨性关节炎的发生和进展有关。此外，在维生素K补充剂与安慰剂的随机对照试验中，那些基线维生素K不足的人在手部X线片上有较少的关节间隙变窄的趋势。
总而言之，这些数据突出了华法林通过维生素K拮抗对关节组织的潜在有害影响，这可能有助于OA的发生。因此，我们试图在一个基于人群的队列中确定华法林的使用与膝关节和髋关节置换的风险(KR，HR)的关系。
方法
研究设计
我们使用来自IQVIA医学研究数据(IMRD；纳入健康改善网络(THIN))进行了一项嵌套病例对照研究。IMRD是一个来自英国的全科医生(GP)电子病历数据库，它代表了英国的普通人群。该数据库已被验证可用于药物流行病学研究。这项嵌套的病例对照研究是从一群患有心房颤动的成年人中收集的，心房颤动是长期抗凝的常见适应症，以尽量减少指征的混淆。因为心房颤动可以用华法林或直接口服抗凝剂(DOAC)来治疗，这些药物不能拮抗维生素K，我们使用了一种积极的比较方法来进一步减少适应症的干扰。自从DOAC于年首次在英国市场推出以来，我们从年起确定了符合条件的研究参与者，以便有时间进行市场推广。研究入选标准包括年龄在40岁到89岁之间、患有心房颤动的成年人，他们在全科医生中登记至少1年。参与者还被要求是华法林或DOAc使用者（被定义为年后被新开具抗凝剂处方且在研究入组后及索引日期(定义见下文)前1年内开具1张处方的患者[以确保一个相关的用药时间范围])。从这个队列中，我们确定了那些在年至年期间患有KR或HR的患者。病例的索引日期被定义为手术日期。每个病例按年龄和性别与四个对照相匹配；如果有四个以上的对照符合匹配条件，则随机选择四个对照。匹配的对照组的索引日期与其匹配病例的手术日期相同（图1）。我们排除了年前患有KR或HR的参与者，那些在进入研究之前使用华法林或DOAC的参与者(标准定义如上)，以及那些在指数日期之前1年内同时使用华法林和DOAC的参与者。同时也排除了那些患有高危癌症(食道癌、胃癌、胰腺癌和转移癌)、体重指数(Bmi)40kg/m2、关节感染和氧疗的患者，因为这些都是严重的合并症，会限制手术的可行性。
在我们的初步分析中，我们评估了在索引日期前1年内使用华法林和DOAC与KR和HR风险之间的关系。由于华法林的生物学效应可能只有在使用一段时间后才会显现，在二次分析中，我们评估了华法林使用时间与KR和HR风险的关系，定义为≥4年、2-4年和1-2年，与指标日期前1年的华法林使用进行比较。使用持续时间是根据研究条目和索引日期之间的每个处方持续时间的总和来计算的。
在我们的模型中，我们考虑了以下可能需要调整的混杂因素：体重指数、肾脏疾病、严重肝病、既往消化道出血、既往颅内出血、二尖瓣狭窄、人工心脏瓣膜的存在、既往跌倒、癌症、慢性阻塞性肺疾病、痴呆症或认知障碍、糖尿病、心力衰竭、高血压、高脂血症、缺血性心脏病、中风、静脉血栓栓塞、用药(降压药、口服降糖药、胰岛素、降脂药、非甾体抗炎药)。通过阅读医疗条件代码和用药处方记录来评估混杂因素。其中，严重肝病、既往颅内出血、二尖瓣狭窄和存在人工心脏瓣膜的患病率1%，在多变量调整模型中不包括在内。我们在不同的模型中使用条件Logistic回归分析比较了华法林与DOAC的使用以及华法林的使用时间与KR或HR风险的关系，并对这些潜在的混杂因素进行了调整。
我们另外进行了两项敏感性分析。由于全科医生在抗凝剂的选择和手术转诊方面可能存在差异，所以我们根据全科医生的实践将病例和对照进行配对，并根据年龄和性别进行了调整，此外还考虑了上面列出的其他潜在混杂因素。每个全科医生业务通常服务于相同的区域，但可能包括多个全科医生。在第二组敏感性分析中，我们根据关节置换的类型重复了初级分析，并认识到97%的膝关节置换是针对膝关节OA的，而髋关节置换可以针对其他适应症进行，例如髋部骨折。
结果
我们确定了例KR或HR患者，并将他们与例对照组进行了配对。这两组人的平均年龄都是75岁，其中47%是女性。表1列出了其他基线特征。合并症的显著差异包括对照组中糖尿病、心力衰竭、中风和缺血性心脏病的患病率较高，可能是因为患有这些合并症的人不太可能接受手术。正如预期的那样，肥胖(体重指数≥30)在病例中更常见(42.6%比31.7%)。
在例患者中，64.6%为华法林使用者，其余35.4%为DOAC使用者。在名对照者中，56.1%的人使用华法林，43.9%的人使用DOAC。使用华法林与使用DOAC相比，发生KR或HR的风险高59%(调整后OR为1.59，95%CI为1.31至1.92；表2A)。
与使用华法林1年相比，较长的华法林持续时间与较高的KR或HR风险相关(图2)。与新使用华法林(1年)相比，使用≥4年的参与者发生KR或HR的风险高86%(95%CI为1.35vs2.57)。
当通过全科医生实践进行配对重复分析时，相关性的大小略有降低，但在统计学上仍然显著(调整后的OR为1.36，95%CI为1.11至1.66)(表2B)。当我们按关节置换类型(膝关节或髋关节)分层分析时，结果与KRS的初步分析相似，而HRS的结果略有降低。与DOAC使用者相比，使用沃法林的KR风险增加58%(95%CI为1.22至2.04)，HR风险增加33%(95%CI为1.03至1.72)(表2C)。
讨论
在这项以人群为基础的老年心房颤动病例对照研究中，与使用DOAC相比，使用华法林与膝关节和髋关节置换术(终末期OA的一个指标)的风险更高相关。此外，与较短的华法林使用时间相比，较长的华法林使用时间与关节置换的风险更大。
通过关节置换术评估华法林对终末期OA风险的影响，其机制可能与华法林作为维生素K拮抗剂的作用有关。华法林对维生素K的拮抗作用有望概括维生素K不足的影响，因为维生素K通过γ-羧化赋予GLA蛋白功能，维生素K不足或通过华法林抑制维生素K的功能会导致维生素K依赖的蛋白质羧化不足，限制其功能。MGP是一种重要的维生素K依赖蛋白，它与软组织矿化和OA的异常有明确的联系。在人类和转基因小鼠中，MGP的遗传缺陷被称为库特尔综合征(KeutelSyndrome)，会导致软骨钙化，突出了MGP作为抑制剂的作用。此外，全基因组关联研究发现MGP的编码变体与手部OA相关，互补功能研究表明手部OA等位基因的MGPRNA表达高于参考等位基因。这些发现补充了一项较小的研究，该研究也证实了手部OA中MGP的单核苷酸多态性。因此，有害的功能研究表明，手部OA等位基因的MGPRNA表达高于参考等位基因。这些发现补充了一项较小的研究，该研究也证实了手部OA中的MGP单核苷酸多态性。因此，有害的功能研究表明，手部OA等位基因的MGPRNA表达高于参考等位基因。
我们的结果补充了现有的文献，扩展了对维生素K及其依赖蛋白在OA中的重要性。在Framingham子代队列中，血浆叶醌(循环维生素K的主要形式)水平低与放射性手和膝骨性关节炎的患病率相关，而在日本人群队列中，膳食维生素K摄入量低与放射性膝骨性关节炎相关。补充这些放射学结果，两项纵向研究也证实了低血浆叶醌与膝关节MRI上软骨损伤的发生率和进展相关，为维生素K在软骨病理中的作用提供了更直接的支持。为了更明确地评估维生素K在OA中的作用，在名参与者中进行了维生素K补充剂和安慰剂的随机对照试验，这些参与者没有考虑他们的基线维生素K状况。在两个手臂之间手部OA的患病率总体上没有差异。然而，在一项仅限于维生素K在基线水平不足的患者的特别分析中，补充维生素K的患者的关节间隙狭窄程度比接受安慰剂的患者显著减少47%，这表明对于手部OA来说，维生素K不足的人可以从补充维生素K中受益。
除了维生素K通过骨骼和软骨中的GLA蛋白在OA中的作用外，它还可能对炎症有直接影响，这可能与OA在两个单独的队列中血浆叶醌较高与较低的炎症负担有关。相反，GLA蛋白低羧化的骨钙素与炎症无关。由于这些影响似乎与维生素K在γ-羧化中的作用无关，华法林不太可能发挥作用。
我们认识到，这项观察性研究不能提供明确的因果见解。然而，对OA终点进行华法林和DOAC的随机试验是不太可能的。我们处理了适应症的混淆，将样本限制在患有心房颤动的成年人中，因为这项诊断需要抗凝，并纳入了DOAC的活性比较臂，DOAC是用于相同适应症但不拮抗维生素K的抗凝剂。我们的研究也有局限性。就像所有的观察性研究一样，存在残留混杂的可能。我们通过处方确认了与华法林和DOAC的接触，但这些并不一定反映了药物的依从性。关节置换术被用作终末期OA的代用品。虽然大约97%的KRS是为膝关节OA进行的，但HR也可以用于其他原因，如髋部骨折。在本研究中，我们无法区分华法林对骨密度和骨质疏松性骨折风险的假定影响与终末期OA作为HR的原因。尽管如此，在分层分析中，华法林的使用与KR的风险相关，其程度与主要分析相似，与HR相关，尽管程度略低。总体而言，我们的研究支持华法林在OA中的有害作用，补充了以往探索的维生素K对OA影响的研究，并支持华法林的作用是由于其作为维生素K拮抗剂的推论。考虑到OA的全球患病率和影响，以及缺乏有效的疾病改善疗法，我们的研究有必要进行一项强大的随机对照试验来评估维生素K补充剂在OA中的作用。同时研究还提出了在适当情况下优先使用DOAC而不是华法林治疗OA的考虑。
译者：张宁
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